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El nuevo fármaco ha demostrado incluso un mejor rendimiento durante la primera fase para luchar contra las secuelas de la variante ómicron, que es la dominante desde hace meses. Las nueva cepa. conocida como Gryphon o Pesadilla, es una variación de la propia ómicron, aunque más resistente a la vacuna. 

En las conclusiones de este estudio, que aparecen con todo detalle en New England Journal of Medicine, queda demostrado que los pacientes que habían dado positivo por coronavirus y habían recibido el tratamiento con VV116 en los cinco días siguientes al primer resultado positivo tardaron menos en eliminar el virus en comparación con los que recibieron un tratamiento ordinario. 

Los pacientes del grupo de tratamiento, que recibieron VV116 en los cinco días siguientes a su primer resultado positivo, registraron un tiempo promedio de eliminación del virus de 8,56 días, mientras que los del grupo de control tuvieron un tiempo promedio de 11,13 días.

El nuevo estudio revela que, en un ensayo clínico aleatorio de fase 3 durante el brote provocado por la variante ómicron, el tiempo promedio para el grupo que utilizó VV116 hasta obtener una recuperación clínica fue de cuatro días, en comparación con cinco días para los que tomaron Paxlovid.

Entre los adultos con covid-19 entre leve y moderada que corrían riesgo de agravarse, en siete hospitales de Shanghai, el VV116 no fue menos eficaz que el Paxlovid o el nirmatrelvir-ritonavir, y mostró menos riesgos de efectos secundarios, de acuerdo con este análisis, que firman los investigadores Cao, W. Gao, Bao, Feng y Mei y los doctores Xie, Xu, Ning, Yuan Gao y Zhao, autores del estudio que da una alternativa al uso de nirmatrelvir-ritonavir para el tratamiento de la enfermedad por coronavirus (covid-19).

Sin embargo, el suministro es inferior a la demanda mundial, lo que crea la necesidad buscar otras soluciones. VV116 es un agente antiviral oral con una potente actividad contra el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2).

¿Tiene efectos secundarios?

En este estudio han participado en total 822 personas; 771 recibieron VV116 (384 participantes) o nirmatrelvir-ritonavir (387 participantes). En este ensayo multicéntrico, ciego a los observadores, aleatorizado y controlado, los participantes sintomáticos con alto riesgo de progresión a covid-19 grave fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 para recibir VV116 oral (600 mg cada 12 horas el día 1 y 300 mg cada 12 horas los días 2 a 5) o nirmatrelvir-ritonavir oral (300 mg de nirmatrelvir más 100 mg de ritonavir cada 12 horas durante 5 días).

El VV116 fue fabricado y suministrado por Vigonvita Life Sciences. La selección de nirmatrelvir-ritonavir como control activo para la comparación con VV116 se basó en la superioridad establecida de nirmatrelvir-ritonavir frente a placebo y en su recomendación como tratamiento estándar para la población diana por la guía de la OMS, según puede leerse en el artículo científico.

La aleatorización se realizó con el uso de un sistema de respuesta web centralizado e interactivo. Todos los investigadores del centro, el personal del centro (excepto los que administraron los fármacos del ensayo) y los que participaron en las evaluaciones de los criterios de valoración desconocían las asignaciones a los grupos del ensayo hasta que se desenmascaró el 20 de mayo de 2022. Los participantes permanecieron al tanto de las asignaciones a los grupos del ensayo durante todo el estudio.

El ensayo fue aprobado por el Comité Nacional de Recursos Genéticos Humanos de China y la junta de revisión institucional o comité de ética de cada centro del ensayo antes del inicio del reclutamiento y se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las directrices de Buenas Prácticas Clínicas.

Uno de los patrocinadores, Vigonvita Life Sciences, diseñó y supervisó el ensayo y recopiló y analizó los datos en colaboración con los investigadores del centro. La supervisión de la seguridad fue realizada por Vigonvita Life Sciences y la junta de revisión institucional o el comité de ética de cada centro. El primer autor redactó el manuscrito, y el comité de redacción lo revisó y tomó la decisión de presentarlo para su publicación. Todos los autores tenían acuerdos de confidencialidad de datos con Vigonvita Life Sciences y responden de la exactitud e integridad de los datos y de la fidelidad del ensayo al protocolo, disponible en NEJM.org.

A qué pacientes puede suministrarse

Tras obtener el consentimiento informado por escrito, se evaluó la elegibilidad de los participantes de siete hospitales de Shanghái (China) designados por el gobierno chino para el tratamiento de covid-19 entre el 4 de abril de 2022 y el 2 de mayo de 2022. Los adultos de 18 años o más eran elegibles si tenían covid-19 de leve a moderada con una puntuación total de síntomas de 2 o más, según se determinó sobre la base de definiciones adaptadas de la Food and Drug Administration.

Los criterios de exclusión clave fueron la confirmación o sospecha de covid-19 grave o crítica o la necesidad anticipada de ventilación mecánica antes de la aleatorización, un nivel de alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa superior a 1,5 veces el límite superior del intervalo normal, una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) inferior a 60 ml por minuto o el uso de fármacos contraindicados enumerados en el prospecto de nirmatrelvir-ritonavir.

Aunque nirmatrelvir-ritonavir no está contraindicado en personas con una TFGe de 30 a menos de 60 ml por minuto, excluyeron a estos participantes para evitar una posible sobredosis en el protocolo actualizado (versión 3.0; 10 de abril de 2022). Antes de esa fecha, se habían inscrito en el ensayo un total de 38 participantes con una TFGe de 30 a menos de 60 ml por minuto (16 en el grupo VV116 y 22 en el grupo nirmatrelvir-ritonavir). 

Durante los 28 días de seguimiento, los participantes que recibieron VV116 notificaron menos acontecimientos adversos que los que recibieron nirmatrelvir-ritonavir (67,4% frente a 77,3%), así como menos acontecimientos adversos de grado 3 o 4 (2,6% frente a 5,7%). Siete participantes del grupo VV116 tomaban medicamentos concomitantes que tienen posibles interacciones farmacológicas con ritonavir (tres tomaban estazolam, uno diazepam y tres nifedipino), y a cuatro de ellos (uno tomaba estazolam y tres nifedipino) se les suspendió la medicación concomitante durante la fase de tratamiento activo.

Siete participantes del grupo nirmatrelvir-ritonavir tomaban medicamentos concomitantes que pueden interactuar con ritonavir (tres tomaban estazolam y cuatro nifedipino), y a tres de ellos (uno estazolam y dos nifedipino) se les suspendió la medicación concomitante durante la fase de tratamiento activo. Se notificaron dos acontecimientos adversos graves (infarto cerebral agudo y un empeoramiento de la enfermedad pulmonar intersticial preexistente) en dos participantes del grupo nirmatrelvir-ritonavir. Se notificó un acontecimiento adverso grave en un participante del grupo VV116 que reingresó por repetición de la positividad de SARS-CoV-2 en el ensayo RT-PCR. Ninguno de los tres acontecimientos adversos graves fue considerado por los investigadores como relacionado con los fármacos asignados.

Los acontecimientos adversos notificados con mayor frecuencia (ocurrieron en ≥5% de los participantes de cualquiera de los grupos) fueron disgeusia (3,6% con VV116 y 25,8% con nirmatrelvir-ritonavir), hipertrigliceridemia (10,7% y 20,9%, respectivamente) e hiperlipidemia (3,1% y 9,6%); todos estos acontecimientos adversos frecuentes no fueron graves.

Cuál es más efectivo

A la luz de los hallazgos preliminares positivos de una reducción del tiempo de excreción viral entre los pacientes con infección por SRAG-CoV-2 que tomaban VV116, el ensayo actual comparó VV116 con nirmatrelvir-ritonavir para evaluar los criterios de valoración clínicos y los acontecimientos adversos.

Este ensayo demostró que, en adultos sintomáticos hospitalizados con covid-19 de leve a moderada que presentaban un alto riesgo de enfermedad grave, un ciclo de 5 días de tratamiento oral con VV116 no fue inferior a nirmatrelvir-ritonavir a la hora de acortar el tiempo hasta la recuperación clínica sostenida. Esta no inferioridad en la eficacia se observó en la población del análisis completo, en la población por protocolo y en los participantes que iniciaron el tratamiento en los 5 días siguientes al inicio de los síntomas.

Las estimaciones puntuales de los criterios de valoración secundarios también sugirieron que VV116 era mejor o similar a nirmatrelvir-ritonavir con respecto al tiempo transcurrido hasta la resolución sostenida de los síntomas y hasta una primera prueba negativa de SARS-CoV-2. Ningún participante de ninguno de los dos grupos falleció ni presentó progresión a covid-19 grave o crítico. Los participantes del grupo VV116 tuvieron una menor incidencia de acontecimientos adversos que los del grupo nirmatrelvir-ritonavir.

La administración de agentes antivirales orales es factible al principio de la infección. Tales terapias, si se administran con prontitud, podrían ayudar a mitigar la carga de hospitalización, facilitar la profilaxis postexposición y minimizar potencialmente la transmisión doméstica.

Este ensayo se realizó en Shanghái, China, durante un brote de covid-19 (de marzo a junio de 2022) en el que se produjeron más de 600.000 infecciones. El análisis genómico del SRAS-CoV-2 de muestras de 129 pacientes en este periodo mostró el sublinaje BA.2.2 en todos ellos, lo que sugiere que la variante principal implicada en el ensayo fue ómicron. En esta población, la mediana del tiempo transcurrido hasta la recuperación clínica sostenida o la resolución de los síntomas en ambos grupos del ensayo fue inferior a la registrada en otros ensayos, como los que evaluaron REGEN-COV (14 días) y bamlanivimab con o sin etesevimab (8 días).

Otra característica de este ensayo es que el 75,7% de los participantes habían sido vacunados contra el SRAS-CoV-2, lo que refleja la realidad actual de la inmunidad de la población; las personas vacunadas han sido excluidas de la mayoría de los ensayos, dado el panorama rápidamente cambiante de la respuesta al covid-19. Estudios recientes han demostrado que el tratamiento con nirmatrelvir-ritonavir en pacientes vacunados con covid-19 se asocia también con un menor riesgo de hospitalización o progresión a covid-19 grave.

Las claves del estudio

El ensayo tiene varias limitaciones. En primer lugar, no pudieron realizar este ensayo con un diseño de doble ciego y doble simulación porque la producción del comprimido de placebo para nirmatrelvir-ritonavir no se completó antes de que comenzara el ensayo debido al brote de ómicron.

En segundo lugar, en el ensayo participaron adultos chinos infectados con subvariantes ómicron en una única zona geográfica, por lo que los resultados requieren validación en poblaciones más heterogéneas con mayor diversidad de variantes virales.

En tercer lugar, es posible que los síntomas reaparecieran tras 2 días consecutivos sin síntomas.

En cuarto lugar, la escala ordinal de la OMS que se utilizó para evaluar los resultados no era ideal para detectar diferencias entre los participantes con covid-19 leve, especialmente cuando las decisiones de alta pueden estar motivadas por factores distintos de la mejoría clínica.

En quinto lugar, no pueden extraerse conclusiones sobre la eficacia de VV116 para la prevención de la progresión a covid-19 grave o crítica o la muerte, porque no se produjeron acontecimientos en ninguno de los grupos. Está previsto evaluar la posible eficacia para este resultado en un ensayo independiente.

En sexto lugar, no reconocieron el rebote del SARS-CoV-2 tras el tratamiento con nirmatrelvir-ritonavir hasta la publicación del aviso de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades el 24 de mayo de 2022. "Los datos sobre dichos rebotes eran muy limitados y no eran adecuados para el análisis en nuestro ensayo", justifican.

En este ensayo, la administración precoz de VV116 oral no fue inferior a la de nirmatrelvir-ritonavir a la hora de acortar el tiempo hasta la recuperación clínica sostenida en participantes con covid-19 de leve a moderada que presentaban un alto riesgo de progresión a enfermedad grave. VV116 también presentó menos problemas de seguridad que nirmatrelvir-ritonavir.

El artículo científico está disponible de forma íntegra en NEJM.org.